La serie se desarrolla miles de años en el futuro, en el contexto del Systems Commonwealth, un régimen monárquico constitucional en el sistema estelar Tarn - Vedra. La humanidad fue descubierta y se convirtió en parte del Commonwealth hace miles de años. El Commonwealth se ha expandido a tres galaxias que están a tres millones de años luz de distancia entre sí: la Vía Láctea, Triángulo y Andrómeda. Las naves viajan a través del universo por rutas predefinidas más rápidas que la luz, de un extremo de estas galaxias al otro. Aunque el Commonwealth parece ser una sociedad utópica, estaba en guerra con una especie humanoide de cara de murciélago llamada Magog. Hace unos años, como un gesto de buena voluntad, el Commonwealth había asignado un planeta para los Magog. La especie que habitaba ese planeta eran Nietzscheanos genéticamente modificados. Los Nietzscheanos no estaban satisfechos con las negociaciones de paz con los Magog y comenzaron a planear en secreto cómo tomar el control del Commonwealth. Esta situación puede relacionarse con la creencia de la especie en el concepto de "Übermensch" del famoso filósofo Friedrich Nietzsche. El Commonwealth estaba protegido por la Flota de Alta Guardia, una flota compuesta por muchas naves. El protagonista de la serie, Dylan Hunt, es el capitán de una nave del Commonwealth llamada Andromeda Ascendant. La computadora de esta nave, una poderosa inteligencia artificial, es el personaje principal de la serie. La Flota de Alta Guardia, que incluía al capitán Hunt, fue atacada por los Nietzscheanos. Se vio obligado a forzar a su tripulación a abandonar la nave, pero Andromeda se sumergió en un agujero negro y quedó congelada en el tiempo. 303 años después, una nave de rescate llamada Eureka Maru encuentra la nave de Hunt. Durante el tiempo que estuvo congelada, la civilización que conocía había cambiado. La tripulación de la nave de rescate está compuesta por: Beka Valentine, una artista y hábil piloto; Seamus Harper, un supergenio ingeniero que puede integrar su cerebro directamente al sistema de la computadora (rescatado de la Tierra, donde fue esclavizado por los Nietzscheanos); Trance Gemini y Rev Bem. "Rev" es una abreviatura de Reverend; a pesar de ser un Magog y de su naturaleza salvaje, descubrió una secta religiosa llamada Camino, que se asemeja al pensamiento taoísta, y se convirtió en uno de sus monjes. Trance es una alienígena femenina de aspecto hada de color rosa.
