Resident Evil franchise'ının tamamı, esasen oyunun dünyasındaki talihsiz sakinlerin yaşamını değiştiren travmatik olayların bir dizisi olarak özetlenebilir. Her yeni oyun, groteskleşen kaderlerle ante'yi yükseltmenin yeni yollarını bulmuştur. Sadece kahramanlar değil, villainlar da bu trajik akıbetlerden muaf değildir; çoğu acı dolu geçmişler veya yıllar boyunca süren genetik değişikliklerle şekillenmiştir. En iyi Resident Evil karakterleri hakkında tartışmalar olsa da, serideki en fazla acı çekenlerin listesi daha da uzundur.

Sherry Birkin, iki ihmal edilen Umbrella araştırmacısının çocuğu olarak doğmuştur; bu araştırmacılar kötü şöhretli T-Virüs'ün oluşturulmasında önemli bir rol oynamışlardır. Resident Evil 2'deki Raccoon City felaketi ve akabinde gelen tüm olaylar onun için hiçbir şekilde kolay olmamıştır. G-Virüs'e enfekte olmasından, RE2'nin protagonistleri sayesinde zar zor kurtulmasına kadar, Sherry serideki en fazla travmaya sahip karakterlerden biridir. Hayatta kaldıktan sonra bile, BSAA'da çalışmasına izin verilene kadar koruyucu gözetim altında yaşamıştır ve sonrasında RE6'daki biyolojik silah saldırılarına dahil olmuştur.

Joseph Kendo, Resident Evil 2'de bir babanın ölüme mahkûm kızını kurtarmak için her şeyi yapma çabasının üzücü hikayesiyle hatırlanır, ancak franchise'daki rolü ilk görünüşte düşünüldüğünden daha trajiktir. S.T.A.R.S. üyeleri tarafından kullanılan tüm Samurai Edge hizmet silahlarını el yapımı olarak hazırlamış olan Kendo'nun trajik hikayesi, serideki birçok önemli protagonistin gözünde yabancıdan sevilen bir arkadaşa dönüşmüştür. Kız evladının yüzünün umutsuzluk içinde kaybolması, Resident Evil 2 Remake'deki daha kasvetli tonda bile yıllar sonra seyircilere ağır bir darbe indirmektedir.

Chris Redfield, ağır görünümü ve sakin özellikleri nedeniyle kendisini apokaliptik deneyimlerinden en az etkilenen protagonistlerden biri gibi gösterebilirse de, geçmişi inanılmaz derecede depresiftir. Chris, serideki çoğu canavarla oldukça başarılı olsa da, sevdikleri için aynısı söylenemez; neredeyse tüm dostları, ortakları ve takımları onun gözü önünde öldürülmüştür. Seri ilerledikçe, Chris'in düşkün olduğu şeyler tekrarlanan ve katlanarak artan kayıplarla sökülerek gitmiştir.

Leon Kennedy, Raccoon City felaketi onun eğitim sonrası ilk günü olduğu için, geniş bir şekilde RCPD'nin temel üyesi olarak kabul edilmesine rağmen, yaşadığı sınavlar hatırlanması açısından daha da acı vericidir. Zar zor hayatta kalmasından sonra bile, Leon Kennedy sayısız salgınla karşı karşıya gelmiş ve çok sayıda biyolojik silahla savaşmıştır; Resident Evil 4 serideki en iğrenç ölümlerinden bazılarını sunmuştur. Geçmiş maceraları ve sürekli manipülasyon bunca yeter sebep olsa da, Leon hâlâ yıllar sonra Resident Evil Requiem'de yeni dehşetler karşısına atılmaktadır; dünyasının kaderini değil, tüm dünyanın kaderini eski omuzları taşımaktadır.