Los eventos se desarrollan en torno a Jesse Custer, un estricto predicador de Texas. Nuestro héroe, que ha perdido la fe en Dios, descubre que Dios en realidad ha abandonado el Cielo y no está cumpliendo con sus responsabilidades. Además, se convierte en la única persona que puede seguirle la pista y exigir cuentas por sus negligencias. En esta aventura en busca de Dios, Jesse es acompañado por su exnovia, una vampira amistosa que no prefiere la sangre humana. Tras ellos, hay uno de los villanos más famosos: el Santo de los Asesinos, una máquina de matar inmortal.